2023年获批的六款多肽药物中，有三款是环肽药物（Rezafungin，Motixafortide和Zilucoplan，图1）。大环肽已经成为多肽药物开发中重要的模态形式，代表着未来多肽药物，尤其是口服多肽药物的可能发展趋势。图1. 2023年获批的环肽药物
2024年1月，默沙东与Unnatural Products签署了一份价值2.2亿美元的交易，表明他们将进一步进军环肽药物开发领域。Unnatural Products是一家总部位于加州的生物技术公司，他们擅长利用人工智能结合化学专业知识开发复杂大环化合物药物。在与Unnatural Products签署了合作交易之后，默沙东已经开始使用对方的技术来开发大环肽候选药物，主要针对具有挑战性的肿瘤学领域。默沙东此前曾将大环肽称为“金发姑娘”，因为它们的分子尺寸位于小分子和生物制剂之间，因此具有很多独有的特征。大环药物开发有着悠久的历史，例如免疫抑制剂环孢素（Cyclosporine A）和抗生素红霉素。系统性开发大环化合物面临着包括药代动力学、细胞渗透性和口服生物利用度相关的一系列挑战，但仍然激发制药商加大投入。默沙东已经启动了MK-0616的III期项目，MK-0616是一种与PCSK9结合的大环肽（图2），目前正在研究其降低低密度脂蛋白胆固醇的作用。MK-0616是一种大环 PCSK9抑制剂，在每日一次的人体临床试验（<300 mg QD）中，显示出降低PCSK9和LDL胆固醇的生物活性。目前，PCSK9靶向疗法只能通过注射实现，而使用生物制剂降低胆固醇的成本效益一直未能有效解决。口服PCSK9抑制剂是这一领域的目标，MK-0616大环肽的开发有望实现这一领域的突破。
Zosurabalpin（图3）是一个环肽候选药，针对耐药性的巴氏不动杆菌（Acinetobacter
baumannii）。它的出现不仅代表着一种全新类型的抗生素的发现，也意味着对Acinetobacter
baumannii的治疗开发取得了突破。Zosurabalpin是一种大环肽抗生素，其作用方式与目前使用的抗生素不同。这种新型抗生素是通过固相平行合成法生产的45000个大环肽库，针对一系列人类病原体筛选而发现的。这种新型抗生素对碳青霉烯类抗生素（carbapenems）产生耐药性的巴氏不动杆菌（CRAB,
Carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii）具有强大的活性。CRAB是一种多重耐药菌株，对治疗造成严重挑战，因为它们已经对多种抗生素产生了耐药性，包括对碳青霉烯类抗生素这类通常被视为“最后一道防线”的药物。这使得对CRAB感染的治疗变得非常困难，甚至有时可能无法有效治疗，对公共卫生构成了严重威胁。被世界卫生组织评为第一优先病原体，这些病原体可引起严重甚至致命的感染。Zosurabalpin通过阻止脂多糖（LPS，lipopolysaccharide）的转运来发挥作用。脂多糖是革兰氏阴性细菌重要的外膜组分。大环肽候选药通过抑制位于细菌内膜层和外膜层之间的蛋白质复合物（转运蛋白），来阻断脂多糖从细菌内膜运转到外膜，当脂多糖积累到有毒浓度水平时可以杀死细菌（图4）。图4. Zosuabalpin抑制耐药性的巴氏不动杆菌的机理，来源：Nature
新类别的抗生素并不经常出现，自从具有抗巴氏不动杆菌活性的新型抗生素化学类别获得批准以来，已有50多年的历史。革兰氏阴性细菌特别难以杀死，因为它们的细胞质膜被脂多糖外膜包围，阻止大多数抗生素的进入。但缺乏激励措施鼓励制药公司开发新型抗生素，也是这些抗药性细菌肆虐的原因之一。作为一种新类型的抗生素候选药，大环肽zosurabalpin可以针对在体外和多种小鼠感染模型（包括败血症）中治疗高度耐药的CRAB。目前，已在两项I期临床试验中对其进行了评估，结果表明单次静脉注射10mg至2000mg zosurabalpin是安全的，并且总体而言具有良好的耐受性，目前已经引起了罗氏的关注。环肽的另一个潜在优势表现在它们的药代动力学上。具体来说，其稳定性和亲水性/亲脂性平衡、细胞穿透性等方面独特的性质，使得环肽成为口服多肽药物开发方面的重点。目前已经上市的口服多肽中，包括Cyclosporine A, Voclosporin和desmopressin等环肽（图5）。图5. 部分已上市口服环肽化学结构
环肽之所以具有口服递送的潜质，主要在于它的生物稳定性较高，可以抵抗外切酶的降解作用。环肽在不同的极性环境中可以采取不同的空间结构，帮助环肽在穿越细胞膜的过程中，在细胞膜极性头部（polar headgroup）和非极性尾部（unpolar tail）中，采取不同的结构和排列方向，有利于环肽分子穿越消化道上皮细胞而进入系统循环，相对于直链肽，其口服生物利用度显著增加。在这个过程中，环肽分子间的氢键，即主链酰胺键的羰基氧和氮上的氢之间的氢键的形成与重新组合，对于环肽侧链官能团的空间指向产生关键重要。开发口服多肽药物的关键参数包括分子量、氢键供体（HBD）数量和拓扑极性表面积（PSA）。大多数口服肽的分子量低于700 Da，TPSA小于200 Å2，氢键供体数量不超过5。但这并不是绝对，例如Cyclosporine A (CsA; 1203 Da)，它具有许多N-甲基化氨基酸，并且可以调整构象来限制其极性表面。环肽的分子内部氢键相互作用对于降低TPSA、增加环肽口服生物利用度非常关键。根据一份最新出炉的报告"Global
Constrained Peptide Drugs Market by Peptide Type (Macrocyclic, Stapled),
End-User (Hospitals & Clinics, Pharmaceutical Companies) - Forecast
2024-2030"（全球受限肽类药物市场的预测，按肽类类型（大环肽，订书肽），终端用户（医院及诊所，制药公司）- 预测2024-2030）预测，受限肽（包括大环肽和订书肽，后者本质上也属于环肽）药物市场将从目前的 12.2 亿美元增至47.6亿美元。参考资料（可上下滑动）：1.Robinson, J. Explainer: A new antibiotic class has been discovered – how excited should we get? Chemistry World. 16. 01. 2024.
2.Waldron, J. Merck & Co. signs $220M macrocyclic peptide deal after hailing ‘next wave of drug discovery’. FiercePharma. 23. 01. 2024.
3.Zampaloni, C. et al. A novel antibiotic class targeting the lipopolysaccharide transporter. Nature. 2024. 625, 566-571.
4.Global Constrained Peptide Drugs Market Outlook 2024-2030: Key Insights Into Peptide Type and End-user Trends. Yahoo Finance. 29. 01. 2024.
5.Linker, S. M. et al. Lessons for Oral Bioavailability: How Conformationally Flexible Cyclic Peptides Enter and Cross Lipid Membranes. . Med. Chem. 2023. 66. 2773–2788.
专栏作者
哥哈骎
南开大学本科、硕士，德国比勒菲尔德大学博士。多肽化学、多肽API GMP生产专家、欧洲制药公司首席科学家；
拥有Lean Six Sigma黑带认证；
著有专著《Side Reactions in Peptide Synthesis》。